Патофизиологические механизмы, определяющие развитие и  течение многих хронических инфекций (туберкулез,  лепра,  бруцеллез), до конца не раскрыты. Самым загадочным из них и неизученным является  механизм  торможения в макрофагах процесса слияния фагосом, содержащих бактерии,  с лизосомами.  Многочисленные попытки  отечественных и зарубежных исследователей объяснить этот механизм не 
увенчались  успехом.  Например,  в  монографиях  А.Н.Маянского  и Д.Н.Маянского [9], А.Г.Булычева [4], Д.Н.Маянского [10] приведено много литературных и собственных данных о том,  что  при  захвате макрофагами  микобактерий  (МБ)  почему-то не происходит фагосомно-лизосомного слияния (ФЛС).  Они спокойно живут в макрофагах  и размножаются.  До сих пор не удалось создать эффективных препара- 
тов, стимулирующих ФЛС. Такое положение дел, сложившееся в учении о воспалении, обусловлено отсутствием адекватных концептуальных и патофизиологических моделей взаимодействия бактерий с  фагоцитами на уровне очага воспаления.  Так как фагоцитоз изучали в основном на культурах клеток в искусственных условиях,  то эти искусственные  патофизиологические модели породили подобные им концептуаль- 
ные модели. Основной целью этих работ было выяснение молекулярных механизмов фагоцитоза.  За короткий промежуток времени исследователям удалось разобраться в этих механизмах, однако односторонняя увлеченность молекулярной  биологией отвлекла их от изучения тканевых и межклеточных взаимодействий.  Между  клеточно-тканевым  и молекулярным  уровнем  исследования  образовалась  информационная пропасть,  так как из-за увлеченностью  молекуляными  механизмами были не до конца изучены клеточные и тканевые особенности течения острого и хронического воспаления.  В патогенезе хронических  инфекций было упущено несколько важных звеньев,  определяющих механизм невосприимчивости макрофагов к МБ. 
         По мнению автора статьи,  "невосприимчивость"  макрофагов  к МБ, возникает  после взаимодействия бактерий с полиморфноядерными лейкоцитами (ПЯЛ) [1,2,3]. Как известно [9,10,11], фагоцитоз бактерий ПЯЛ происходит в острой  стадии  заболевания  и  в  периоды обострения.  В эти две ключевые стадии формируются основные патологические замкнутые круги, способствующие паразитированию бакте- 
рий в макрофагах (эндоцитобиоз). 
         Выяснено [9,11],  что ПЯЛ фагоцитируют МБ,  попавших во внутреннюю среду организма человека, но уничтожить их они не в состоянии.  Несмотря на то, что ПЯЛ принимают активное участие в одном из ключевых звеньев патогенеза микобактериозов, клиницисты и ученые практически не обращают на них внимания.  Например, Г.В.Ковалевский  [6]  вводил  внутрибрюшинно  крысам БЦЖ и изучал реакцию лимфатических узлов и селезенки. В результате, он обнаружил через 
1-2 суток  после введения БЦЖ в синусах регионарных лимфатических узлов лейкофагию.  Описав ее, он, однако, не делает никаких выводов и попыток объяснить данный феномен. В связи с этим, возникает вопрос: какова роль ПЯЛ в  патогенезе  микобактериозов?  Если  мы рассмотрим  банальное остро протекающее инфекционное заболевание, то решающую роль ПЯЛ в данном случае никто не отрицает.  Но когда речь заходит о микобактериозах,  то роль ПЯЛ принижается. Уже тот факт,  что они не могут справиться с МБ,  заставляет признать  их ключевым  звеном  в патогенезе этих заболеваний.  Данное ключевое звено играет огромную роль в начальной,  острой стадии микобактериозов. Реально же врач-клиницист сталкивается с подострой и хронической стадией. Невозможность, в подавляющем большинстве случаев, зафиксировать у больного цито-морфологическую картину начальной стадии инфицирования и явилось причиной недооценки роли ПЯЛ в патогенезе микобактериозов. Исследователями был упущен важный механизм - процесс конвеерной упаковки бактерий в  мембранные  оболочки. В  упаковке  бактерий участвуют два типа фагоцитов:  ПЯЛ и макрофаги; причем ПЯЛ начинают ее, а макрофаги продолжают. 
           Опишем процесс конвеерной упаковки бактерий в мембранные оболочки (см. рис.1). На рисунке светлые стрелки указывают на последовательность формирования в макрофаге внутриклеточной  трехмембранной упаковки МБ,  а темные - на образование одно- и  двухмембранных упаковок.  Как видно из рисунка, процесс взаимодействия МБ с фагоцитами начинается с фагоцитоза микобактерии (1) ПЯЛ с образованием  в  нем внутриклеточной одномембранной формы упаковки МБ (3).  Это типичная фагосома с МБ. В дальнейшем ПЯЛ распадается, с выбросом в межклеточную среду неупакованных (1) и упакованных (2) МБ или его целиком фагоцитирует  макрофаг  и  в  нем  формируется внутриклеточная  трехмембранная  форма упаковки МБ (5).  В данном случае МБ окружена тремя замкнутыми мембранными  оболочками,  две из которых являются оболочками фагосом (наружная и внутренняя), а третья (средняя) - наружной клеточной мембраной ПЯЛ.  Остатки содержимого разрушенного  ПЯЛ также фагоцитирует макрофаг,  и в нем формируются внутриклеточная одно- и  двухмембранная  упаковки  МБ (3,4). Первая из них является типичной фагосомой,  а вторая - фагосомой с двумя фагосомными мембранами (внутренняя - ПЯЛ,  наружная - макрофага). 
         Все это позволяет выделить в процессе взаимодействия бактерий с фагоцитами  несколько патофизиологических звеньев и кратко охарактеризовать их роль в патогенезе микобактериозов: 
     1. Микобактерию  фагоцитирует  ПЯЛ,  и она находится в нем в одномембранной упаковке (фагосоме).  Затем, макрофаг фагоцитирует этот ПЯЛ, и в макрофаге МБ уже находится в трехмембранной упаковке.  Происходит ФЛС.  Лизосомальные ферменты разрушают внутренние структуры этой фагосомы, и МБ получает полный комплекс субстратов для своей жизнедеятельности. 
     2. Микобактерию фагоцитирует ПЯЛ,  разрушается,  и в межклеточном пространстве оказываются его фрагменты с  фагосомами,  содержащими МБ.  Эти фагосомы,  в свою очередь, фагоцитирует макрофаг,  и МБ оказывается в двухмембранной внутриклеточной упаковке. Происходит ФЛС.  остатки ПЯЛ разрушаются,  а МБ,  как и в  первом случае,  получает  полный комплекс субстратов для своей жизнедеятельности. 
     3. Микобактерию фагоцитирует  макрофаг  и,  не  справившись, разрушается.  Фрагменты  его  и  фагосому с МБ фагоцитирует новый макрофаг. Формируется двухмембранная упаковка МБ. Происходит ФЛС. Формируется  одномембранная  упаковка  с  комплексом  питательных субстратов для МБ. 
     4. Микобактерию фагоцитирует макрофаг и разрушает. 
          В дальнейшем  необходимо  выяснить роль каждого из вышеперечисленных вариантов патогенеза.  Особо следует отметить тот факт, что бактерии могут находиться в межклеточном пространстве свободно или в мембранной упаковке (в  фагосоме) [12].  Это  приводит  к формированию  двух основных звеньев патогенеза,  так как в первом случае макрофаг реагирует на МБ (чужеродный объект),  а во втором - на фагосому (одна из структур организма),  в которой антигенные детерминанты  МБ  скрыты  от иммунной системы (эффект "Троянского коня"). 
         В заключении  следует отметить то,  что человек и окружающая его среда едины,  и частным отображением этого единства  является симбиоз человека с микробами [8].  Согласно И.В.Давыдовскому [5], существует два вида симбиоза - физиологический  и  патологический (когда  сапрофит становится паразитом).  В патогенезе хронических 
инфекций всегда присутствует стадия симбиоза. Например, известно, что  почти  все  люди инфицированы микобактериями туберкулеза.  У большинства из них нет выраженного клинического проявления  заболевания, т.к. у них развился фзиологический симбиоз. На это указывает наличие в организме внешне здоровых людей L-форм  микобактерий  [7].  Кроме  этого,  фтизиатры широко используют симбиоз в своей повседневной деятельности (вакцинация БЦЖ).  Поэтому  одной 
из  главных  задач при лечении микобактериозов является не только достижение состояния абациллирования, но и перевод патологического  симбиоза  (острого и хронического воспаления) в физиологический. А главной задачей теоретической медицины - расшифровка механизмов  становления симбиоза микобактерий с макроорганизмом.  При этом ключевым звеном становления симбиоза,  как указывалось выше, является  процесс  конвеерной упаковки бактерий в мембранные оболочки. 
 
     Рис.1. Схема конвейерной упаковки бактерий в  мембранные оболочки. 

     СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 
     1. Белкин А.Д.  Микобактерии в мембранной  упаковке//Научная сессия  посвященная  100-летию Новосибирска,  25 - 28 января 1994 г.: Тез. докл. 
Новосибирск, 1994. - С. 177. 
     2. Белкин А.Д.  Патофизиологические  механизмы  формирования эндоцитосимбиоза/Актуальные вопросы  патофизиологии лимфатической 
системы. Новосибирск, 1995.- С. 74 - 77. 
     3. Белкин А.Д.  Один из возможных механизмов  взаимодействия микобактерий с фагоцитами/ 70 лет противотуберкулезной службе Новосибирской области.  50 лет Новосибирскому НИИ туберкулеза:  сб. науч. тр. Юбилейной науч.-практич. конф., Новосибирск, июнь 1995. - Новосибирск. - 1995.- С. 299 - 301. 
     4. Булычев А.Г.  Сегрегационная функция клетки.-Л.: Наука, 1991.- 112 с. 
     5. Давыдовский  И.В.  Учение  об  инфекции.-  М.:  Медицина, 1956.- 107 с. 
     6. Ковалевский Г.В.  Очерки иммунологии на модели микобактериальной сенсибилизации резистентных к туберкулезу животных.  Новосибирск, изд-во Наука, Сиб. от-ние, 1976.-226 с. 
     7. L-формы микобактерий туберкулеза/ Под ред.  З.Н.Кочемасо- 
вой.-М.: Медицина, 1980.-174 с. 
     8. Маргелис Л.  Роль симбиоза  в  эволюции  клетки:  Пер.  с англ.-М.: Мир.-1983.-352 с. 
     9. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге.- Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1989. - 344 с. 
    10. Маянский   Д.Н.   Хроническое   воспаление.-М.:   Медицина,1991.-272 с. 
    11. Руководство по туберкулезу/Под  ред.  С.М.Княжецкого.-Л.: Медицина, Ленинградское отд-ние, 1972. - 623 с. 
    12 . Ультраструктурная патология инфекционных болезней/Б.А.Ерман,  Л.Г.Тулакина, В.П.Устьянцев и др.- Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1992. - 92 с. 

     В последние годы, в большинстве стран мира, наблюдается резкое возрастание заболеваемости и смертности людей от туберкулеза. В 1995 году от этого заболевания умерло 3 миллиона человек. 
     Ухудшение эпидемиологической обстановки по туберкулезу нельзя объяснить одними социальными факторами (плохими бытовыми условиями,  недоеданием), необходимо учитывать и биологические. Среди последних  особо  следует  выделить  триаду клеток - микобактерия (МБ),  полиморфноядерный лейкоцит (ПЯЛ) и макрофаг.  Мы  считаем, что при изучении их взаимодействия исследователями упущен  важный механизм - процесс упаковка МБ в мембранные оболочки, способствующий формированию эндоцитобиоза МБ с макрофагами. 
    Все хронические  инфекционные  заболевания  имеют  одну общую особенность - возбудители,  вызвавшие их, паразитируют в макрофагах. Многочисленные  попытки  исследователей  объяснить  механизм формирования эндоцитобиоза не увенчались успехом. Например, в монографиях А.Г.Булычева [4], Д.Н.Маянского [8] приведено много литературных и собственных данных о том, что при захвате макрофага- 
ми МБ   почему-то  не  происходит  фагосомно-лизосомного  слияния (ФЛС). Бактерии спокойно живут в макрофагах и  размножаются.  Все попытки  объяснить этот феномен и найти эффективные препараты для стимуляции ФЛС завершились неудачей. 
    Один из авторов этой статьи высказал предположение, что в патогенезе хронических инфекций недостает несколько важных  звеньев [1,2,3]. Они формируются при взаимодействии ПЯЛ, фагоцитировавших бактерий,  с макрофагами (см.  рис.1). В результате этого взаимодействия,  возникают основные формы мембранных упаковок бактерий. Вот эти то важные звенья патогенеза хронической инфекции не  учитывают ученые-экспериментаторы и клиницисты. 
     Опыты проводили на мышах линии СВА. В брюшную полость животных вводили по 0,5 мг БЦЖ (живая вакцина производства Ташкентского НИИ вакцин и сывороток). Через 1 - 2 - 3 суток мышей забивали. Отмывали  перитонеальное  содержимое  средой  Хенкса,  затем смыв центрифугировали в течении 5 минут при 1000 об/мин.  Надосадочную жидкость сливали. Центрифугат фиксировали в 1%  растворе четырех- 
окиси осмия  на  0,1 М фосфатном буфере (рН 7,4),  обезвоживали и заключали в Эпон-812 по общепринятым методикам. Срезы готовили на ультратоме  LKB-8800,  контрастировали уранил-ацетатом и цитратом свинца и изучали в электронном микроскопе JEM-7A. 
     В результате  проведенного электронно-микроскопического исследования выявлены основные формы мембранных упаковок МБ. 
     В процессе упаковки бактерий в мембранные оболочки участвуют два основных типа фагоцитов - ПЯЛ и макрофаги. Как известно [10], фагоцитируют МБ,  попавших в организм человека, прежде всего ПЯЛ, но уничтожить их они не в состоянии.  Несмотря на то, что ПЯЛ являются одним из ключевых звеньев патогенеза туберкулеза, фтизиатры практически не обращают на них внимание.  Например,  Г.В.Ковалевский  [5]  вводил  внутрибрюшинно  крысам БЦЖ и изучал реакцию лимфатических узлов и селезенки. В результате он обнаружил, через 1-2 суток после введения БЦЖ, в синусах регионарных лимфатических узлов явление лейкофагии. Описав лейкофагию, он однако, не делает никаких выводов и попыток объяснить феномен.  В связи с этим воз-
никает вопрос.  Какова роль ПЯЛ в патогенезе туберкулеза? Если мы рассмотрим  банальное остро протекающее инфекционное заболевание, то решающую роль ПЯЛ в данном случае никто не отрицает.  Но когда речь заходит о туберкулезе, то их роль принижается. Уже тот факт, что ПЯЛ не могут справиться с МБ, заставляет признать их ключевым звеном в патогенезе туберкулеза. Но это ключевое звено играет огромную роль в начальной, острой стадии туберкулезного воспаления. Реально  же  врач фтизиатр сталкивается с подострой и хронической стадией. Невозможность, в подавляющем большинстве случаев, зафиксировать у больного цито-морфологическую картину начала инфицирования (первая неделя) и явилось причиной недооценки  роли  ПЯЛ  в патогенезе туберкулеза. 
    Таким образом, первыми взаимодействуют с МБ ПЯЛ. Они упаковывают МБ в одномембранные оболочки.  В дальнейшем ПЯЛ или распадаются, выбрасывая в межклеточную среду фагосомы с МБ, или их целиком фагоцитируют макрофаги (см. фото 1). В этой гигантской фагосоме  макрофага  бактерии  находятся в трехмембранной упаковке.  Первой мембраной является мембрана фагосомы ПЯЛ окружающая бактерию, второй - клеточная мембрана ПЯЛ, третьей - мембрана фагосомы макрофага. 
    Свободных МБ,  прошедших обработку в ПЯЛ, фагоцитируют макрофаги и в них формируется одномембранная упаковка  МБ.  Фагосому  с  МБ  (одномембранная внеклеточная форма мембранной упаковки бактерии) фагоцитирует макрофаг. В результате в нем формируется двухмембранная внутриклеточная форма мембранной упаковки бактерии. 
 
     Фото 1. Фагосома в макрофаге (ув: 28000). Условные обозначения 1 - фагосома, 2 - остатки нейтрофила с микобактериями, 3 - попутно захваченные с нейтрофилом микобактерии, 4 - бактерии в нейтрофиле.
    Все это  позволяет обосновать несколько вариантов взаимодействия бактерий с фагоцитами и их роль в патогенезе хронической инфекции: 
     1. Микобактерию фагоцитирует ПЯЛ,  и она находится в  нем  в одномембранной упаковке (фагосоме).  Затем, макрофаг фагоцитирует этот ПЯЛ, и в макрофаге МБ уже находится в трехмембранной упаковке.  Происходит ФЛС.  Лизосомальные ферменты разрушают внутренние структуры этой фагосомы, и МБ получает полный комплекс субстратов для своей жизнедеятельности. 
     2. Микобактерию фагоцитирует ПЯЛ,  разрушается,  и в межклеточном  пространстве оказываются его фрагменты с фагосомами,  содержащими МБ. Эти фагосомы, в свою очередь, фагоцитируют макрофаги,  и  МБ оказывается в двухмембранной внутриклеточной упаковке. Происходит ФЛС. Остатки ПЯЛ разрушаются и МБ, как и в первом случае,  получает полный комплекс субстратов для своей жизнедеятельности. 
     3. Микобактерию фагоцитирует  макрофаг  и,  не  справившись, разрушается.  Фрагменты  его  и  фагосому с МБ фагоцитирует новый макрофаг. Формируется двухмембранная упаковка МБ. Происходит ФЛС. Формируется  одномембранная  упаковка  с  комплексом  питательных субстратов для МБ. 
     4. Микобактерию  фагоцитирует макрофаг и разрушает. 
     В дальнейшем необходимо выяснить роль каждого из  выделенных патофизиологических вариантов в  развитии  хронической  инфекции. 
Особо следует отметить тот факт,  что бактерии могут находиться в межклеточном пространстве свободно или в мембранной  упаковке  (в фагосоме) [11].  Это приводит к формированию двух основных звеньев патогенеза, так как в первом случае макрофаг реагирует на МБ (чужеродный объект), а во втором на фагосому (одна из структур орга- 
низма) в которой антигенные детерминанты МБ  скрыты  от  иммунной системы. 

     СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 
     1. Белкин А.Д.  Микобактерии в мембранной  упаковке//Научная сессия посвященная  100-летию  Новосибирска,  25 - 28 января 1994 г.: Тез. докл. Новосибирск, 1994. - С. 177. 
     2. Белкин А.Д.  Патофизиологические  механизмы  формирования эндоцитосимбиоза/Актуальные вопросы  патофизиологии лимфатической 
системы. Новосибирск, 1995.- С. 74 - 77. 
     3. Белкин А.Д.  Один из возможных механизмов  взаимодействия микобактерий с фагоцитами/ 70 лет противотуберкулезной службе Новосибирской области.  50 лет Новосибирскому НИИ туберкулеза:  сб. науч. тр. Юбилейной науч.-практич. конф., Новосибирск, июнь 1995. - Новосибирск. - 1995.- С. 299 - 301. 
     4. Булычев А.Г.  Сегрегационная функция клетки.-Л.: Наука, 1991.- 112 с. 
     5. Ковалевский Г.В.  Очерки иммунологии на модели микобактериальной сенсибилизации резистентных к туберкулезу животных.  Новосибирск, изд-во Наука, Сиб. от-ние, 1976.-226 с. 
     6. L-формы микобактерий туберкулеза/ Под ред.  З.Н.Кочемасовой.-М.: Медицина, 1980.-174 с. 
     7. Маргелис Л.  Роль симбиоза  в  эволюции  клетки:  Пер.  с англ.-М.: Мир.-1983.-352 с. 
     8. Маянский   Д.Н.   Хроническое   воспаление.-М.:   Медицина,1991.-272 с. 
     9. Пигаревский В.Е.  Полиморфноядерный лейкоцит и макрофаг в реакции   воспаления  и  гиперчувствительности//Архив  патологии. 1983, Вып. 11.-С. 14-22. 
    10. Руководство по туберкулезу/Под  ред.  С.М.Княжецкого.-Л.: Медицина, Ленинградское отд-ние, 1972. - 623 с. 
    11 . Ультраструктурная патология инфекционных болезней/Б.А.Ерман,  Л.Г.Тулакина, В.П.Устьянцев и др.- Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1992. - 92 с.